肥胖症治療藥物(wù)研發概述及市場前瞻

分(fēn)類：行業動态
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發布時間：2020-10-15
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【概要描述】肥胖症是指機體(tǐ)脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分(fēn)布異常，是由遺傳和環境等多種因素共同作用而導緻的慢(màn)性代謝性疾病。肥胖主要包括3個特征：脂肪細胞的數量增多、體(tǐ)脂分(fēn)布的失調以及局部脂肪沉積。根據對1.289億兒童、青少年和成人的體(tǐ)重和身高數據測得的全球所有國家的BMI趨勢的最新研究顯示，在1975年至2016年期間，全球多數國家的肥胖患病率都有所上升。　　2014年柳葉刀雜(zá)志(zhì)發布的全球數據顯示：19

肥胖症治療藥物(wù)研發概述及市場前瞻

【概要描述】肥胖症是指機體(tǐ)脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分(fēn)布異常，是由遺傳和環境等多種因素共同作用而導緻的慢(màn)性代謝性疾病。肥胖主要包括3個特征：脂肪細胞的數量增多、體(tǐ)脂分(fēn)布的失調以及局部脂肪沉積。根據對1.289億兒童、青少年和成人的體(tǐ)重和身高數據測得的全球所有國家的BMI趨勢的最新研究顯示，在1975年至2016年期間，全球多數國家的肥胖患病率都有所上升。　　2014年柳葉刀雜(zá)志(zhì)發布的全球數據顯示：19

分(fēn)類：行業動态
作者：
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發布時間：2020-10-15
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　　肥胖症是指機體(tǐ)脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分(fēn)布異常，是由遺傳和環境等多種因素共同作用而導緻的慢(màn)性代謝性疾病。肥胖主要包括3個特征：脂肪細胞的數量增多、體(tǐ)脂分(fēn)布的失調以及局部脂肪沉積。根據對1.289億兒童、青少年和成人的體(tǐ)重和身高數據測得的全球所有國家的BMI趨勢的最新研究顯示，在1975年至2016年期間，全球多數國家的肥胖患病率都有所上升。

　　2014年柳葉刀雜(zá)志(zhì)發布的全球數據顯示：1975年至2014年，我(wǒ)國成年男女肥胖人口世界排名分(fēn)别從第13位與第10位升至世界第1位。2017年，北(běi)京大(dà)學公共衛生(shēng)學院與聯合國兒童基金會聯合發布的《中(zhōng)國兒童肥胖報告》顯示：我(wǒ)國目前7 ~18歲城市男女超重與肥胖檢出率分(fēn)别高達28.2%和16.4%，農村(cūn)爲20.3%和12.8%，呈全國急速發展态勢。在過去(qù)200~300萬年的曆史中(zhōng)，人類一(yī)直處于食物(wù)供給不足的狀态，直到最近幾十年饑餓問題才得到明顯解決，然而人類的能量代謝體(tǐ)系卻沒有跟上幾十年食物(wù)突然豐富起來的步伐，這可能是導緻肥胖率陡然上升的主要原因之一(yī)。

　　1上市藥物(wù)一(yī)覽

　　根據《肥胖症基層診療指南(nán)（2019年）》，限制熱量的攝入及增加熱量的消耗是預防及治療超重/肥胖的首選方案，隻有具有藥物(wù)治療指征的肥胖症患者可考慮藥物(wù)治療。目前，美國FDA批準的治療肥胖症藥物(wù)主要有環丙甲羟二羟嗎(ma)啡酮（納曲酮）/安非他酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯、奧利司他、利拉魯肽、馬吲哚（已退市）和鹽酸甲基苯丙胺（已退市）。但目前在我(wǒ)國，有肥胖症治療适應證且獲得國家藥監局批準的藥物(wù)隻有奧利司他，市場存在巨大(dà)空白(bái)。

　　芬特明/托吡酯（Qsymia®）是FDA于2012年批準上市的減肥複方制劑，用于BMI大(dà)于30kg/m2和27kg/m2且伴有一(yī)種或多種肥胖相關疾病如高血壓、2型糖尿病和血脂異常。Qsymia®能平均降低10%體(tǐ)重，其它在市和曾經在市藥物(wù)一(yī)般隻能降低5%體(tǐ)重，預計2028年其全球銷售額将達12億美元。其他已上市藥物(wù)都是中(zhōng)樞小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)，選擇性較差，所以副作用和療效不成比例，導緻市場吸收不盡人意。

　　鹽酸氯卡色林是5-羟色胺5-HT2C激動劑，由Arena研發，并于2013年6月在美國首次上市，用于治療肥胖症。該産品的緩釋制劑也在美國獲批。但是，在2020年，在對安全性研究的分(fēn)析得出結論後，FDA要求Eisai将産品從市場上撤出，氯卡色林的潛在風險超過了其益處。馬吲哚是一(yī)種拟交感神經胺，于1973年由諾華公司在美國首次上市，作爲抑制肥胖症的短期食欲抑制劑。但是，由于商(shāng)業原因，該産品于2002年退出市場。

　　GLP-1受體(tǐ)激動劑最早用于2型糖尿病藥物(wù)上市，在控制血糖的同時具有良好的減肥效果。利拉魯肽是作爲糖尿病藥物(wù)上市的，能降低5%體(tǐ)重，FDA已批準其用于肥胖症的治療。目前思美魯肽和貝那魯肽已經在3期臨床用于肥胖症的治療。STEP4試驗是一(yī)項随機、雙盲、多中(zhōng)心、含安慰劑對照組的3a期臨床研究，該試驗爲期68周，旨在驗證思美魯肽治療902名肥胖症或患有超重合并症患者的療效。參與該試驗的患者先經過20周思美魯肽的治療，在平均體(tǐ)重從107.2公斤降低到96.1公斤後，再随機分(fēn)配接受思美魯肽或安慰劑的治療。

　　該試驗結果表明，所有随機接受思美魯肽治療的患者的平均體(tǐ)重較基線時（96.1公斤）額外(wài)減少7.9%，而安慰劑組患者的體(tǐ)重反彈了6.9%。在68周試驗期内一(yī)直接受思美魯肽治療的患者體(tǐ)重共減輕了17.4%。貝那魯肽是上海仁會生(shēng)物(wù)自主研發的GLP-1受體(tǐ)激動劑類藥物(wù)，NMPA于2016年已批準用于2型糖尿病的治療，2019年5月17日貝那魯肽減重适應證三期臨床研究正式啓動，預計2020年底完成。

　　2全球肥胖症藥物(wù)市場

　　未來5年，北(běi)美市場依然是減肥藥領域的重點，雖然亞洲地區保持着較高的市場增長預期。雖然肥胖率已成爲全球公共性健康問題，肥胖症患者人數在不斷上升，但目前僅有不到1%的肥胖患者接受藥物(wù)治療，全球肥胖症藥物(wù)市場規模隻有約13億美元，預計到2022年将以27.5％的複合年增長率增長至34.4億美元，這取決于肥胖症患者用藥比例。

　　預測顯示，未來十年減肥藥物(wù)市場的增長主要歸功于利拉魯肽等GLP-1類藥物(wù)。除了已上市的利拉魯肽外(wài)，處于臨床後期的思美魯肽、貝那魯肽和Tirzepatide同樣具有巨大(dà)的市場潛力，同時還有13個GLP-1類藥物(wù)正處于不同階段的臨床早期階段。

　　Tirzepatide是Lilly公司研發的GIP和GLP-1雙重受體(tǐ)激動劑，正在進行III期臨床開(kāi)發，用于皮下(xià)治療2型糖尿病，心血管風險增加，單獨飲食和運動控制不足的患者以及成人沒有肥胖或體(tǐ)重過重合并症的2型糖尿病患者。

　　HM-15211是一(yī)種長效GLP-1 /胰高血糖素/ GIP三重激動劑，目前正在Hanmi進行II期臨床試驗，用于治療非酒精性脂肪性肝炎。該公司還在進行肥胖症的早期臨床開(kāi)發。BI-456906是Zealand Pharma研發的一(yī)種雙效胰高血糖素/ GLP-1激動劑，衍生(shēng)自天然腸道激素羟調節素，該化合物(wù)在勃林格殷格翰進行II期臨床開(kāi)發，用于皮下(xià)治療肥胖症和2型糖尿病患者。該産品是Zealand Pharma與勃林格殷格翰公司于2011年建立的研究合作的産物(wù)。Glutazumab（GMA-102）是一(yī)種人源化抗GLP-1R單克隆抗體(tǐ)，在鴻運華甯的II期臨床試驗中(zhōng)帶有GLP-1變異體(tǐ)，用于治療2型糖尿病和肥胖症。

　　3中(zhōng)國減肥藥市場

　　目前，國内批準用于肥胖症治療的藥物(wù)隻有奧利司他。奧利司他是一(yī)種脂肪酶抑制劑類減肥藥，通過阻斷脂肪酶對甘油三酯的水解，使脂肪的吸收量降低30%，進而降低熱量的攝取水平，造成能量虧空。與之前上市的西布曲明以及之後上市的氯卡色林等食欲抑制劑相比，奧利司他口服後的全身吸收水平極低，不影響中(zhōng)樞神經系統與心血管系統，被認爲是最安全的減肥藥。但奧利司他的減重作用不及近年上市的Qsymia等食欲抑制劑，而且因自身作用機制而導緻的油性斑點，胃腸排氣增多等消化道不良反應也限制了該藥的臨床應用。

　　2017年、2018年和2019年公立醫院和零售藥店(diàn)銷售額分(fēn)别爲3.3億元、4.9和8.5億元。由此可見，國内肥胖症藥物(wù)市場還十分(fēn)有限。

　　雖然GLI-1類藥物(wù)相比于奧利司他具有更好的安全性和減肥效果，但該類藥物(wù)爲多肽或抗體(tǐ)類産品，均需注射給藥，且價格較高，以Saxenda爲例，其在美國的用藥費(fèi)用高達1000美元/月，即使能在中(zhōng)國上市，高昂的自付費(fèi)用與每天注射一(yī)次的給藥方法也會讓大(dà)多數國人望而卻步。

　　4在研藥物(wù)

　　Cortellis數據庫顯示，治療肥胖症的在研藥物(wù)中(zhōng)包含已注冊産品1個，注冊前2個，III期臨床2個，II期臨床17個，I期臨床25個，IND兩個，臨床前20個。Plenity TM（Gelesis100）是一(yī)種裝置，由含有超吸收性生(shēng)物(wù)可降解水凝膠顆粒的膠囊組成，在2019年該器械已被FDA受理，以幫助成人體(tǐ)重管理。13個GLP-1類藥物(wù)正處于不同臨床早期階段。在肥胖症領域布局最多的企業是諾和諾德，除了已上市的利拉魯肽外(wài)，在研産品有4個，其中(zhōng)AM833是一(yī)種人胰澱素酰基化長效類似物(wù)，可通過減少能量攝入降低體(tǐ)重，其II期臨床研究達到了主要臨床終點，26周時相較107.4 kg的平均基線體(tǐ)重，AM833 4.5 mg劑量組患者減重了10.8%，而安慰劑組患者則減重了3.0%，治療差異具有統計學意義，同時AM833安全性及耐受性良好。

　　除熱門靶點GLP-1和GIPR以外(wài)，神經肽Y5、鈉依賴性血清素轉運蛋白(bái)、黑皮質素受體(tǐ)配體(tǐ)等也有可喜進展。Rhythm的主要候選藥物(wù)setmelanotide是一(yī)種MC4R激動劑，旨在恢複由受體(tǐ)上遊發生(shēng)的遺傳變異引起的受損的MC4R途徑功能。

　　美國FDA已授予setmelanotide“突破療法療法”稱号，以用于治療與瘦素-黑皮質素途徑中(zhōng)MC4受體(tǐ)上遊遺傳缺陷相關的肥胖症，包括POMC缺乏症肥胖症，LEPR缺乏症肥胖症，Bardet-Biedl綜合征（BBS）和Alström綜合征。Tesofensine是一(yī)種新型三重單胺再攝取抑制劑，可在神經遞質多巴胺，去(qù)甲腎上腺素和5-羟色胺的突觸間隙中(zhōng)有效抑制再攝取過程。在最近的臨床前和臨床評估中(zhōng)，Tesofensine顯示出強大(dà)的抗肥胖作用，即将提交NDA。

　　國内制藥企業鴻運華甯醫藥在肥胖症領域布局了多個産品，GMA-105、GMA-106和GMA-108，其中(zhōng)GMA-105進展較快，處于臨床II期。GMA-105是全球第一(yī)個直接作用于GLP-1R的抗體(tǐ)類藥物(wù)，因此也是唯一(yī)一(yī)個具有靶向式信息傳遞偏好性（Bias）的抗體(tǐ)新分(fēn)子，預期将通過與人體(tǐ)細胞表面的GLP-1受體(tǐ)相結合來激活細胞内該受體(tǐ)的下(xià)遊信号通路，提高GLP-1的水平，從而調節和影響包括中(zhōng)樞神經系統、胰髒、肝髒和胃腸道等不同髒器中(zhōng)與人體(tǐ)糖代謝相關的各項功能，在促進人體(tǐ)細胞糖代謝的同時，使人體(tǐ)産生(shēng)飽腹感和食欲下(xià)降，抑制消化道蠕動和胃液分(fēn)泌，抑制食欲和攝食，延緩胃排空，使人體(tǐ)攝食減少、進而實現減輕體(tǐ)重的目的。上海仁會生(shēng)物(wù)自研的貝那魯肽在2019年就啓動了肥胖症的III期臨床研究。

　　5在研藥物(wù)

　　雖然從全球流行病學來看，肥胖症的患者基數在不斷上升，但國際市場顯示患者用藥率隻有1%左右，全球用藥市場隻有13億美元，未來十年如果患者用藥率提高至5%，全球市場至2022年可能增至34.4億美金。國内在過去(qù)3年在減肥領域隻有奧利司他的情況下(xià)，雖然保持了較高的年複合增長率，但市場容量依然有限，在2021年可能面臨利拉魯肽、思美魯肽和貝那魯肽等GLP-1類藥物(wù)被批準用于肥胖症的治療，市場容量可能進一(yī)步放(fàng)大(dà)。

　　但我(wǒ)們也不得不看清現狀，GLP-1類藥物(wù)高昂的價格以及注射給藥的方式是否适合國内肥胖症患者，其用藥比例還需要進一(yī)步觀察。

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